眼咽远端型肌病是成年起病的，主要累及眼外肌、咽喉肌、面肌和肢体远端肌群的遗传性肌病，多表现为上睑下垂、饮水呛咳、言语含糊以及四肢远端肌无力，发病率低，确诊困难。1977年由日本学者首次描述后，在中国、土耳其、意大利等国家陆续有少量病例家系报道，但确切的致病基因始终未被克隆。近3年来，在国内外研究者的不懈努力下，已有3个OPDM致病基因被陆续报道，分别是LRP12(OPDM1)、GIPC1(OPDM2)和NOTCH2NLC(OPDM3)。然而，临床上仍有30%以上的OPDM家系致病基因不明。

近日，国际临床神经病学权威期刊Annals of Neurology（TOP期刊，IF=11.27）以“GGC repeat expansion of RILPL1 is associated with oculopharyngodistal myopathy（《RILPL1基因GGC重复异常扩增与眼咽远端型肌病有关》）”为题，在线发表了王柠教授带领的神经内科团队这一最新研究成果。

在此项历时6年的持续性研究中，通过对患者进行详尽的查体，确诊为眼咽远端型肌病（oculopharyngodistalmyopathy, OPDM），并在后续行肌肉病理检查中，发现了其特异性改变——“镶边空泡”和“核内包涵体”。患者家族多人发病，拥有类似的临床症状，这指向了家族性遗传肌肉病。结合国际研究动态调整分析策略，首先应用遗传连锁分析，定位了新的OPDM候选致病区间（12q24.3）。紧接着，应用最新长读长测序（Nanopore平台），确定了家系患者的RILPL1基因启动子区存在GGC三核苷酸串联重复异常扩增。在后续的研究中，发现另外一对来自河南的OPDM患者俞氏兄弟（化名）存在相同的RILPL1基因变异。应用三引物PCR与扩增子荧光PCR相结合技术，验证了长读长测序的结果，明确RILPL1基因GGC串联重复的致病范围为135-190次。由此，可以确定RILPL1基因为OPDM的新致病基因并命名为4型OPDM。这两个罕见家系最终得以完全确诊。

研究过程中，团队进一步证实，OPDM4患者肌组织中RILPL1基因座正义转录RNA与反义转录RNA均有表达，并且与p62、hnRNPA2B1共定位，提示RNA毒性机制参与OPDM4的发病。特别是发现了OPDM4家系中存在特殊的“超长GGC扩增者”——家系成员的RILPL1基因GGC重复数高达312-798次，伴随RILPL1基因启动子区CpG岛高甲基化，提示超长GGC扩增可能通过高甲基化沉默机制保护个体免受RNA毒性侵害。这些研究成果，为该病的未来治疗靶点提供了新思路。

同期，北京大学第一医院王朝霞、邓健文和袁云教授团队与山东大学齐鲁医院焉传祝教授团队通过不同的研究策略，也发现OPDM4致病基因，成果于今年在American Journal of Human Genetics杂志发表。两个研究团队背靠背地验证了RILPL1基因GGC串联重复与OPDM相关，也是我国神经肌肉疾病研究又一重要进展。

本文的通信作者为王柠教授，王志强教授为共同通信作者，福建医科大学硕士研究生曾一恒、博士研究生杨康以及河南科技大学第一附属医院杜敢琴教授为共同第一作者。河北医科大学第三医院胡静教授与焦作市人民医院吕海东教授共同参与了该项研究。

论文原文：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ana.26436。